水域探索分享心得分享描述：：HIV病毒可破壞人體免疫系統，但目前暫無有效的治愈方法 艾滋病，全稱是“獲得性免疫缺陷綜合征”（Acquired Immunodeficiency Syndrome，AIDS），是由HIV病毒即人類免疫缺陷病毒引起的一種病死率極高的惡性傳染病。HIV病毒侵入人體，能破壞人體的免疫系統，令感染者逐漸喪失對各種疾病的抵抗能力，最后導致死亡。目前還沒有疫苗可以預防，也沒有治愈這種疾病的有效藥物或方法。艾滋病于1982年定名，1983年發現其病原體，是當前最棘手的醫學難題之一。 HIV病毒在分類上屬于反轉錄病毒科（Retroviridae）慢病毒屬中的靈長類免疫缺陷病毒亞屬。已發現的HIV病毒主要有2種，即HIV-1和HIV-2。HIV-1是從歐洲和美洲分離的毒株，與猴HIV病毒只有約45%的相似性，致病力很強，是引起全球艾滋病流行的主要病原。HIV-2與猴HIV病毒的相似性高達75%，其毒力較弱，引起艾滋病的病程較長，癥狀較輕，且主要局限于西部非洲。因此有關HIV的研究主要針對HIV-1。 圖1 HIV病毒結構示意圖，數據來源：現代分子生物學第4版 上圖為HIV病毒結構的示意圖。HIV病毒粒子是一種直徑約100 nm的球狀病毒，粒子外包被著由兩層脂質組成的脂膜，這種結合有許多糖蛋白分子（主要是gp41和gp120）的脂質源于宿主細胞的外膜。蛋白質p24和p18組成其核心，內有基因組RNA鏈，鏈上附著有反轉錄酶，其功能是催化病毒RNA的反轉錄。 根據美國疾控中心發布的數據，目前美國約有110萬人感染HIV，其中約15%不知道自己已被感染。2016年，約有38700名美國人新感染HIV病毒。其中同性戀者、雙性戀者、以及其他與男性發生性關系的男性感染風險最高，每年估計有2600例新發感染病例。2017年，美國全境有38739人診斷為HIV感染，自2013年起，美國每年新診斷為HIV感染的患者數量保持穩定。另外，HIV感染存在地區差異，2017年美國新診斷為HIV感染的患者中，19968例（52%）位于美國南部地區。 圖2 美國新診斷為HIV感染的人群數量變化趨勢，數據來源：美國疾控中心公布數據 如上圖所示，2010年美國近42000人確診為HIV感染，自2013年起，該數據保持在39000人左右。其中2013年為38900人，2016年為38700人。結合2017年新診斷為HIV感染人數為38739人，可估計美國新發病例數近年來較為穩定，略有下降。 中國方面，根據中國艾滋病診療指南(2018版)，截至2017年底，全球現存活HIV/AIDS（人類免疫缺陷病毒/獲得性免疫缺乏綜合癥）患者3690萬例，當年新發HIV感染者180萬例，有2170萬例正在接受高效聯合抗逆轉錄病毒治療（highlyactive antiretroviral therapy,HAART, 俗稱“雞尾酒療法”，現在又稱抗逆轉錄病毒治療）。在繼續推行綜合、強化的干預措施基礎上，提出“90-90-90策略”即存活的HIV/AIDS患者90%被檢測出，診斷的HIV/AIDS患者90%接受規范的HAART，治療的HIV/AIDS患者90%達到病毒被抑制，并規劃到2020年，將年新發感染人數控制在50萬以下。截至2017年底，我國報告的現存活HIV/AIDS患者758610例，當年新發現的HIV/AIDS患者134512例（其中95%以上均是通過性途徑感染），當年報告死亡30718例。 圖3 2011-2019中國艾滋病發病情況，數據來源：中國疾病預防控制中心 如上圖所示，由中國疾控中心發布的全國法定傳染病報告可知，最近十年，中國艾滋病發病人數增長較快，由2011年的20450人上升至2019年的72630人，年復合增長率17.17%，而十年間死亡人數年復合增長率11.06%。由此可見，近年來艾滋病人群逐漸擴大，且死亡率較高，是目前較為嚴重的疾病之一。 雞尾酒療法為目前推薦的抗HIV病毒治療方案 目前HIV病毒無法徹底清除。抗HIV病毒目標為：1）血漿HIV RNA降低至不可檢測的水平（即<20到50拷貝/ ml）；2）CD4細胞計數恢復到正常水平（免疫恢復或重建）。 最常用的治療方案為反轉錄病毒治療（highly active antiretroviral therapy，HAART，俗稱“雞尾酒療法”，現在又稱抗反轉錄病毒治療）。目前國際上共有6大類30多種藥物（包括復合制劑），分別為核苷類反轉錄酶抑制劑（NRTIs）、非核苷類反轉錄酶抑制劑（NNRTIs）、蛋白酶抑制劑（PIs）、整合酶抑制劑（INSTIs）、膜融合抑制劑（FIs）及CCR5抑制劑。國內的抗反轉錄病毒治療藥物有NRTIs、NNRTIs、PIs、INSTIs，以及FIs5大類（包含復合制劑）。 美國臨床治療指南指出，治療方案的選擇應根據病毒學療效、潛在的不良反應、生育潛力和有效避孕措施的使用、藥物負擔、給藥頻率、藥物-藥物相互作用潛力、共病條件、費用、可及性和耐藥性檢測結果進行個體化設計。針對初治患者，美國指南推薦1種INSTI及2種NRTIs類藥物聯合使用，推薦的治療方案如下表所示。 表1 推薦成人及青少年初治患者抗病毒治療方案 數據來源：Guidelines forthe Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV 注：TDF為替諾福韋；ABC為阿巴卡韋；3TC為拉米夫定；FTC為恩曲他濱；TAF為丙酚替諾福韋；AZT為齊多夫定；DOR為多拉韋林；BIC為Bictegravir；EFV為依非韋倫；LPV/r為洛匹那韋/利托那韋；RAL為拉替拉韋；NVP為奈韋拉平；RPV為利匹韋林。 中國治療指南中，成人及青少年初治患者推薦方案為2種NRTIs類骨干藥物聯合第三類藥物治療。第三類藥物可以為NNRTIs或者增強型PIs(含利托那韋或考比司他）或者INSTIs；有條件的患者可以選用復方單片制劑（STR）。 表2 國內現有主要抗逆轉錄病毒藥物 數據來源：中國艾滋病診療指南(2018版) 由上表可知，目前已有多種抗病毒藥物，可根據需要進行單藥或者兩藥三藥聯用進行抗病毒治療。 基于我國可獲得的抗病毒藥物，對于未接受過HAART的患者推薦及替代方案如下表所示。 表3 推薦成人及青少年初治患者抗病毒治療方案 數據來源：《中國艾滋病診療指南（2018年版）》 對于HIV感染兒童應盡早開始HAART，如果沒有及時HAART，艾滋病相關病死率在出生后第1年達到20%-30%，第2年可以超過50%。兒童抗病毒治療方案如下表所示。 表4 兒童抗病毒治療方案 數據來源：《中國艾滋病診療指南（2018年版）》 全球已上市65種抗HIV病毒藥物，中國已有29種 目前全球上市的抗HIV病毒藥物類型分布如下表。 表5 全球上市抗HIV病毒藥物類型分布 數據來源：藥渡咨詢整理 如上表所示，1995年之后，全球共上市65種抗HIV病毒藥物，其中美國上市50種，中國上市29種。上市藥物以化藥為主，目前除化藥外，僅有1種生物藥、1種植物藥上市。而化藥中除1種改良型新藥，27種復方藥物外，有34種創新藥。目前中國上市的藥物均為化藥，包括18種創新藥和11種復方藥物。 生物藥為Biogen研發的靶向CD4的單克隆抗體Ibalizumab，于2018年在美國獲批，2019年在歐盟獲批。植物藥為NeriumBiotechnology Inc公司的Hiviral，是一種植物提取物，于2007年在南美上市。改良型新藥為Matrix Laboratories公司的齊多夫定（Zidovudine）兒科制劑。 中國上市的藥物如下表。 表6 中國上市的抗HIV單藥 數據來源：藥渡咨詢整理 已在中國上市的聯合制劑如下表所示。 表7 中國上市的抗HIV聯合制劑 數據來源：藥渡咨詢整理 除上述藥物外，我國政府免費提供部分抗HIV病毒藥物，如下表。 表8 免費抗HIV藥物 數據來源：國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊（第四版） 如上表所示，目前政府免費提供20余種抗HIV藥物，上述藥物即可單獨使用，也可聯合使用。所有HIV感染者，無論CD4水平高低，均可接受抗病毒治療。 全球抗HIV病毒市場規模超過300億美元，雞尾酒療法前景向好 2019年形成銷售規模的抗HIV藥物年銷售額為329億美元。北美為抗HIV藥物最大市場，2019年市占率74.2%；歐洲市場占有率19.7%；亞洲、非洲和大洋洲市占率為5.8%；拉丁美洲市占率僅為0.3%。 圖4 抗HIV病毒藥物市場占有率分布情況，數據來源：藥渡咨詢整理 如上圖所示，在抗HIV病毒藥物中，雞尾酒療法已占有50%以上的市場份額，其次為核苷類逆轉錄酶抑制劑，而膜融合抑制劑類藥物市占率不到1%。 2019年銷售額前10位的抗HIV藥物如下表。 表9 2019年銷售額前10位的抗HIV藥物 由上表可知，2019年銷售額前10位的抗HIV藥物多為復方藥物，單方藥物僅有2種，臨床應用時亦需與其他藥物聯合使用。銷售額前10位的抗HIV藥物中，5種為吉利德公司生產，吉利德公司市占率已達到53.3%。由此可見吉利德公司在抗HIV領域占據主導地位。 上述藥物中，Truvada®除治療外，已獲批用于暴露前預防，以減少HIV病毒在高風險人群中的傳播。 中國市場方面，雖然市場中已有30余種藥物，但由于政府免費提供部分藥物，雖然此類藥物具有一定的副作用，但由于抗HIV病毒藥物需要長期服用，費用較高，多數患者仍然傾向于選擇免費藥物，因此中國市場規模較為有限。 圖5 中國抗HIV市場銷售額，數據來源：前沿生物招股書 如上表所示，目前中國抗HIV市場處于蓬勃增長的狀態，年銷售額從2013年的7.9億元增長至2018年的20.2億元，年復合增長率20.65%，國內市場的增長主要受益于替諾福韋二吡呋酯的增長，由于其專利于2017年到期，以成都倍特及正大天晴為主的國內企業開發仿制藥，進一步搶占市場。 預計未來抗HIV市場仍保持高速增長，2023年市場規模將達到近50億元，2018-2023年年復合增長率18.6%。 總結 HIV病毒感染目前無法清除，僅能使病毒載量降低到一定程度，使其無法傳染，且患者無癥狀。常用的HIV病毒治療方案為雞尾酒療法，利用多種藥物聯合治療，起到已知病毒的作用。 目前已有65種抗HIV病毒藥物，其中中國有29種原研藥。抗HIV病毒藥物全球市場超過300億美元，其中美國占大部分市場份額。雞尾酒療法貢獻了超過50%的銷售額。而吉利德公司具有超過50%的市占率，是抗HIV病毒藥物領域的統治者。 目前中國抗HIV市場處于蓬勃增長的狀態，年銷售額從2013年的7.9億元增長至2018年的20.2億元，預計未來抗HIV市場仍保持高速增長，2023年市場規模將達到近50億元，2018-2023年年復合增長率18.6%。 參考文獻 [1] 現代分子生物學第4版 [2] Guidelines forthe Use of Antiretroviral Agents in Adults and Adolescents with HIV [3] 中華醫學會感染病學分會艾滋病丙型肝炎學組, 中國疾病預防與控制中心. 中國艾滋病診療指南(2018版)[J]. 傳染病信息, 2018(6). [4] 全國法定傳染病報告，疾控中心發布 [5] 國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊（第四版）