釣蝦心得描述：：仿制藥研發、新藥研發都需要進行大量的藥學實驗和臨床試驗，以確保藥品的安全性和有效性。藥物評價方式有體外和體內兩種，體外評價是指藥學評價，即藥物的理化、生化性質，溶出曲線特點，穩定性等。體內評價是通過人體試驗，對新藥的安全性和有效性進行評價。 體內外橋接技術是通過建立模型，將體外評價與體內評價建立相關性。具體來講，采用體外研究結果，通過模型，預測體內的藥動學和藥效學參數，實現藥學研究與臨床試驗的對接，以提高臨床試驗的成功率，縮短藥物研發時間，為制藥企業節約藥物研發成本。 1 助力仿制藥研發 近幾年，仿制藥質量和療效一致性評價工作一直在如火如荼地進行。Insight數據顯示，口服固體制劑需要進行一致性評價的品種有2574個品種，截至2020年6月，已通過一致性評價的品種有224個，通過率僅為8.7%。首批289個須進行一致性評價品種，已完成113個，通過率不足40%。 仿制藥口服固體制劑的研究難點在于生物等效性試驗。 口服固體仿制藥開發過程中，通常將仿制藥與原研制劑溶出曲線（單位時間內，藥物在不同pH介質中的釋放曲線）的擬合，作為與原研生物等效的體外評價方法。但由于人體內環境具有復雜性，體外所研究的溶出曲線各不相同，通常無法準確找出哪條溶出曲線可真正反映體內吸收情況。而誤判具有體內外相關性的溶出曲線，會導致藥物開發過程中無法明確藥學目標，不能判斷藥品的安全性和有效性，從而導致藥品開發周期長，投入巨大，臨床生物等效性試驗通過率低。 為更好地了解體內外相關性，將體內外進行橋接，以數學模型描述藥物體外性質（溶出曲線）與體內特性（血藥濃度和藥物吸收量）的關系，利用該模型，采用仿制藥的溶出曲線預測體內吸收，進行虛擬生物等效性試驗，預判仿制制劑與原研制劑的生物等效性，可提高臨床試驗的成功率。 比如鹽酸曲美他嗪片的一致性評價研究。根據原研藥品的性質進行QbD（質量源于設計）試驗設計。在制劑開發過程中，利用體內外橋接技術建立模型，將體外溶出曲線數據與體內吸收進行結合，尋找具有體內外相關性的溶出曲線，確定仿制藥的藥學開發目標。 采用該模型，利用仿制藥具有體內外相關性的溶出曲線，進行虛擬生物等效性試驗，預測仿制藥在體內的藥動學參數，對其成功率進行預判，可增加生物等效性試驗的把握度。該項目開題至完成申報，歷時18個月，較普通項目周期（24~36個月）提前6~18個月。 為滿足患者需求及提高對藥物的順應性，研究人員在藥物開發過程中會結合患者的需求進行劑型的更改。例如：將原研膠囊制劑改劑型為口崩片。體內外橋接技術不僅可應用于預測仿制藥的藥動學參數，還可用于對改劑型項目推至臨床可行性進行評估。 比如頭孢地尼膠囊劑改為分散片。研發初期，科研人員通過調研不同劑型在各個介質中的溶出曲線及藥動學參數，建立模型，將不同劑型體內外行為進行橋接，建立體內外相關性，預測改劑型風險，預判藥物的安全性。 根據前期風險評估及對原研制劑剖析，確定了具有體內外相關性的溶出介質，明確藥學開發目標。人體生物等效性試驗結果為仿制藥分散片與原研膠囊制劑生物等效。 橋接技術不僅可用于預測生物等效性、評估改劑型風險，同時也可為豁免生物等效性試驗提供科學、合理依據，為豁免驗證性臨床研究提供不同人群的安全性依據。 2 指導創新藥開發 體內外橋接技術不僅可以幫助仿制藥開發，對創新藥的研發也具有指導作用。例如，可通過建立體內外相關模型，采用臨床前研究結果，預測人體藥動學參數；根據不同人群的吸收和代謝特點，預測藥物的安全性，合理設計臨床試驗；預測藥物之間的相互作用，選擇合理開發劑型。 預測人體藥動學參數候選藥物研究過程中，采用臨床前研究結果，利用體內外橋接技術，預測人體藥動學參數。通過模型中的敏感性分析，幫助科研人員更好理解不同候選藥物的藥代動力學差異，為篩選合適的候選藥物提供數據支持。 預測不同人群藥動學創新藥開發，首要關注點為藥物的安全性，不同人群中所擁有的酶不同，導致藥物代謝情況不同，而臨床試驗并不能夠覆蓋全部人群。利用體內外橋接技術，根據新藥的理化、生化性質，建立不同人群的吸收模型，可預測藥物在不同人群的吸收、分布、代謝和排泄特點，設計更為科學的臨床試驗（如劑量選擇、采血點、清洗期的設計等）。 采用該模型，還可以對特殊人群藥動學進行模擬（如肝臟病患者、腎臟病患者、兒童患者），預知創新藥在不同人群中的安全性，合理設計藥物劑量。該模型同時有助于更好地了解藥物在體內各個部位的吸收情況，科學、合理解釋藥物作用機制，為新藥的安全風險評估提供支持。 預測藥物間的相互作用，是創新藥開發中重點關注的內容。新藥研發階段，可將不同藥物體外性質與體內進行橋接，建立藥動學模型，預測藥物之間的相互作用，避免臨床應用中產生副作用。當藥物之間的相互作用無法避免時，可利用該模型對不同給藥途徑進行評估，降低藥物之間的相互作用，指導創新藥的臨床應用。 體內外橋接技術對于創新藥開發指導，可根據藥物的不同性質，靈活建立不同模型，滿足不同的研發需求。 技術在進步，藥物開發模式也在進步。利用體內外橋接技術將藥學研究（體外研究）與藥動和藥效學研究（體內研究）通過數學模型建立相關性，來指導藥物開發，可以大大縮短藥物開發時間，降低研發成本，同時最大程度保證受試者安全。 （新領先供稿）